Tolerance to anticancer drugs is determined by drug exposure and drug interactions, but also by side effects and the harm of interventions to prevent or reduce side ef- fects. The studies in this thesis are aimed at understanding and reducing the negative consequences of anticancer treatment. In Chapter 1, an introduction is given to side effects and factors that may influence the treatment with the chemotherapeutic agents capecitabine and paclitaxel, and with targeted therapies such as sorafenib. Additionally, an overview is given of the specific objectives of this thesis.
PART I: CHEMOTHERAPY
In Part I (Chapters 2-7), side effects and factors that may influence treatment with the chemotherapeutic drugs capecitabine and paclitaxel were investigated. The research in Chapter 2 describes a prospective investigation on hand-foot syndrome (HFS) and loss of fingerprints during treatment with capecitabine or tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in a cohort of 112 patients. Within 8 weeks of treatment with capecitabine, severe finger- print loss was noted in 9 patients (14%). Only 4 of these 9 patients had HFS, while HFS was seen in 70% of the complete study population. There was no association between HFS and loss of fingerprints. Grades of HFS during capecitabine treatment were neither associated with the incidence of severe fingerprint loss. Newer drugs such as TKIs are known to develop hand-foot skin reaction (HFSR); a clinically and histopathological variant of HFS.1 2 In our study, fingerprint loss was infrequent during TKI treatment (n=1) and did not seem associated with HFSR. As this study had an explorative design, the mechanism of fingerprint loss could not be investigated. To date, there is no study with a plausible explanation for the mechanism underlying loss of fingerprints during capecitabine treatment.3 Although the loss of fingerprints can be considered a low-risk side effect, and with fingerprints returning within 2 to 4 weeks after cessation of treat- ment, our findings help to better inform patients about this side effect and to alert them to identification problems in daily life.4
Regarding the efficacy of capecitabine treatment, retrospective research pointed out a possible interaction of capecitabine and proton pump inhibitors (PPIs), potentially resulting in a reduced efficacy of capecitabine.5,6 In Chapter 3, we investigated the ef- fects of PPIs on capecitabine absorption in a randomized crossover study in 22 patients. Capecitabine pharmacokinetics were measured in 3 phases: A: with administration of the PPI esomeprazole three hours before capecitabine, B: with capecitabine alone, and C: with cola and esomeprazole administration. When esomeprazole was co-adminis- tered with capecitabine, there was an unexpected trend towards a 19% higher mean AUC0-inf of capecitabine (95%CL, -10% to 57%, P = 0.36) than when capecitabine was administered alone. As expected, concomitant cola did not reverse the effects observed after esomeprazole. This data illustrates that capecitabine exposure is not negatively influenced by esomeprazole co-treatment and therefore, altered capecitabine pharma- cokinetics do not explain the worse clinical outcome of PPI-co-treated cancer patients, which has been observed in previous retrospective cohort analyses. This is in line with other pharmacokinetic interaction studies, in which reduced capecitabine absorption was neither observed after Maalox 7 and rabeprazole 8 administration, nor in patients whom underwent gastrectomy.9 Hence, no hard conclusions can be drawn on the exis- tence of a true interaction between capecitabine and PPIs. Further prospective research is warranted to validate the presence of a pharmacodynamic drug-drug interaction between capecitabine and PPIs and, if present, to elucidate the mechanisms behind this interaction. Based on our results, we cannot conclude that there is a need to refrain from prescribing PPIs during capecitabine treatment. However, given the overuse of PPIs in cancer patients 10 it is prudent to routinely evaluate whether PPIs are needed during capecitabine treatment and, if possible, consider deprescribing.

See dissertation for the complete summary.

Tolerantie van medicijnen tegen kanker wordt bepaald door blootstelling aan deze medicijnen, de wisselwerking met anderen geneesmiddelen, de bijwerkingen en de nadelen van interventies om deze bijwerkingen te voorkomen of te verminderen. De studies in dit proefschrift zijn gericht op het begrijpen en verminderen van de nega- tieve gevolgen van behandelingen tegen kanker. In Hoofdstuk 1 wordt een inleiding gegeven op onderzoek naar bijwerkingen en factoren die van invloed kunnen zijn op de behandeling met twee chemotherapeutische medicijnen, en met doelgerichte therapieën. Daarnaast wordt een overzicht gegeven van de specifieke doelstellingen van dit proefschrift.
DEEL I: CHEMOTHERAPIE
In Deel I (Hoofdstukken 2-7) zijn bijwerkingen en factoren onderzocht die de behande- ling met de chemotherapeutica capecitabine en paclitaxel kunnen beïnvloeden. De studie in Hoofdstuk 2 beschrijft een prospectieve studie naar het hand-voetsyndroom (HFS) en het verlies van vingerafdrukken tijdens de behandeling met capecitabine of tyrosinekinaseremmers (TKI’s) in een cohort van 112 patiënten. Binnen 8 weken na start van de behandeling met capecitabine werd een ernstig verlies van vingerafdrukken opgemerkt bij 9 patiënten (14%). Slechts 4 van deze 9 (44%) patiënten hadden een HFS, terwijl HFS werd gezien bij 70% van de gehele onderzoekspopulatie. Er bleek geen verband te zijn tussen HFS en vingerafdrukverlies. Tot op heden is er geen onderzoek gepubliceerd met een plausibele verklaring voor het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het verlies van vingerafdrukken tijdens behandeling met capecitabine. Hoewel het verlies van vingerafdrukken kan worden beschouwd als een bijwerking met een laag risico, en de vingerafdrukken binnen 2 tot 4 weken na stopzetting van de behandeling weer terugkeren, helpen onze bevindingen om patiënten beter te informeren over deze bijwerking en om hen te wijzen op identificatieproblemen in het dagelijks leven.
Wat betreft de werkzaamheid van capecitabine wees eerder retrospectief onderzoek op een mogelijke wisselwerking (interactie) tussen capecitabine en de zogenaamde protonpompremmers (PPI’s, een vorm van of maagzuurremmers), mogelijk resulterend in een verminderde werkzaamheid van capecitabine. In Hoofdstuk 3 onderzochten we de effecten van PPI’s op de opname (absorptie) van capecitabine vanuit de darmen in de bloedbaan. De farmacokinetiek (blootstelling aan het medicijn) van capecitabine werd gemeten in 22 patienten tijdens 3 fasen: A) met toediening van de PPI esomeprazol drie uur vóór capecitabine, B) met alleen capecitabine en C) met toediening van cola en esomeprazol. Wanneer esomeprazol gelijktijdig met capecitabine werd toegediend, was er een onverwachte trend naar een 19% hogere gemiddelde blootstelling aan cape- citabine dan wanneer capecitabine alleen werd toegediend. Deze bevinding illustreert dat de blootstelling aan capecitabine niet negatief wordt beïnvloed door gelijktijdige behandeling met esomeprazol. De farmacokinetiek van capecitabine verklaart dus niet de slechtere overleving van patiënten met kanker die gelijktijdig met PPI werden be- handeld, zoals waargenomen in eerdere retrospectieve cohort analyses. Het is hoogst twijfelachtig of er sprake is van een interactie tussen capecitabine en PPI’s. Gezien het overmatige gebruik van PPI’s bij patiënten met kanker is het daarentegen wel verstandig om routinematig vast te stellen of PPI’s daadwerkelijk nodig zijn tijdens de behandeling met capecitabine en, indien mogelijk, het voorschrijven hiervan te heroverwegen.

Zie proefschrift voor de volledige samenvatting.